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阿尔茨海默病 致病元凶是它吗

2018-07-30 15:09 来源:  中国健康网
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  □北京大学第一医院神经内科副主任医师 孙永安
 
  美国著名的《Neuron》杂志近日发表了一项研究,美国西奈山伊坎医学院研究者Joel·Dudley团队,发现疱疹病毒对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disase,简称AD)发病发挥着重要作用。这一研究进展使人们开始关注微生物感染与该病的关系。
 
  AD致病因素一直不明确
 
  全球痴呆患者人数已达4680万人,其中50%~75%为阿尔茨海默病患者。全球每年新增990万名痴呆患者,平均每3秒新增1人。随着我国人口老龄化的加剧,AD患病率逐年上升。据统计,我国老年人群AD患病人口已经超过600万,预计到2050年患病人口将超过2000万。目前,全球因为AD花费约8180亿美元。迄今为止,科学家一直没有找到AD的真实病因。主流观点认为,该病可能是一组异质性疾病,在多种因素的联合作用下发病,如遗传、性别(女性发病率略高)、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、糖尿病、中年后听力下降、缺乏锻炼、血脂异常、不健康饮食和病毒感染等。
 
  虽然英国曼彻斯特大学荣誉退休的分子神经生物学教授Ruth Itzhaki几十年来一直坚持认为,阿尔茨海默病可能和微生物感染有关。但是这个观点并未受到大部分学者的认可,甚至还曾受到过一些人的冷嘲热讽。然而,这一观点因最近Joel·Dudley团队的研究报道而发生很大的改变。Dudley研究团队分析了900余人的大脑样本,他们把这些标本分成4个队列进行研究,发现AD患者脑内普遍高水平存在两种疱疹病毒亚型,即人类疱疹病毒6A型和7型(HHV-6A和HHV-7)。接着,研究者进一步确认了“病毒数量形状基因座(vQTL)”与AD的相关性,vQTL可以用于确定病毒在宿主基因网络中的相互作用,能够评估病毒丰度是否是AD真正的风险因素。这种方法已经在心脏代谢疾病、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病领域得到了很好的应用。结果发现,在上述疱疹病毒中,特别是HHV-6A,参与宿主的基因调控,影响APP、ACE1、FYN、PPARG等诸多AD风险基因,导致AD的发病。
 
  近年来,各大医药巨头投入数百亿美元来研发AD治疗药物。他们的研究策略主要集中在减少脑内特殊的蛋白(Aβ蛋白)沉积上。从临床试验结果来看,即使减少Aβ蛋白沉积,患者的认知功能也未得到显著改善。因此在针对Aβ蛋白沉积和tau蛋白缠结来治疗AD的临床试验屡屡受挫的当下,病毒与AD发病之间关系研究的重要性愈发突出。
 
  疱疹病毒与AD发病关系密切
 
  在疱疹病毒科中,1型单纯疱疹病毒(HSV1)和6型人类疱疹病毒(HHV-6)是人类感染的常见病毒。其中,HSV1是人类最容易感染的一类病毒。据估计,90%的人到70岁时都会携带HSV-1,而几乎每个婴儿出生后都会感染HHV-6。这些病毒能够静静地在我们体内潜伏数十年。不久前,发表的一项涉及3万余人的台湾地区的队列研究显示,感染了疱疹病毒的人群比没有感染的人患痴呆的风险高了2.5倍,而接受了抗病毒治疗之后,这些人的发病风险能够降低90%之多。这项研究结果间接证实了这些病毒与AD发病之间的紧密关系。
 
  HHV-6属疱疹病毒科β亚科,为1986年从淋巴增生性疾病和艾滋病患者淋巴细胞中培养获得的一种新病毒。HHV-6感染的实验室检测方法包括采集患者的唾液、器官分泌物或外周血单核细胞分离培养、PCR技术检测病毒DNA,以及ELISA法检测血清中特异性IgM及IgG抗体。目前尚无特异性的办法来防止感染HHV-6。
 
  感染学说提供了更多防治策略
 
  AD发病的原因极其复杂。除了一些基因易感性以外,很多因素都影响着该病的发生、发展。最新病毒感染学说给我们提供了更多的防治AD的策略,我们需要研发有效的药物来根治该类病毒在人体内感染。另外,因为大部分时候,该类病毒都是潜伏在人类的体内,何时启动有效的治疗也是需要我们解决的一个难题。
 
  关于AD的治疗还面临很多困难,2017年ADI(全球阿尔茨海默病协会)的报告显示,包括中国和日本在内的大部分国家,AD的发病率还在逐步上升,然而部分地区的发病率在下降,例如美国、英国、荷兰和加拿大。分析其原因,和AD的危险因素管控有关。
 
  2017年,国际权威杂志《柳叶刀》和国际痴呆症预防、干预和护理委员会公布,全球超过1/3的痴呆症病例可通过生活方式干预得到预防。他们强调了多个人生阶段而不仅仅是老年阶段的九项可能改变的风险因素。伦敦大学学院Gill Livingston教授详细报道了痴呆可变危险因素模型,采用这一模型计算人群归因危险度发现,通过提高早年教育水平,控制中年高血压、肥胖及听力下降,改善老年期抑郁、糖尿病、缺乏体力活动、吸烟及社会隔离等问题,有望减少1/3左右的痴呆患者。当然,现在有了最新的病毒感染证据,我们可以采取一定的措施来预防或及时治疗病毒感染,以预防AD的发生。