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透过冷冻电镜窥探生命的神奇

2017-10-10 14:26 来源:  中国健康网
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  □记者 王潇雨
 
  从静态到动态,从模糊图像到清晰3D结构。近30年间,低温冷冻电子显微镜将生物化学带入一个新时代。近日,2017年诺贝尔化学奖授予瑞士科学家雅克·杜博歇、美国科学家约阿希姆·弗兰克以及英国科学家理查德·亨德森,以表彰他们在冷冻电子显微术领域的贡献。
 
  让结构生物学由静变动
 
  “冷冻电镜最突出的优势是可以观察原始状态的样品,在液氮温度(零下196摄氏度)下快速冷冻,将样品的原始状态完整保留,弥补了X线和核磁共振的不足。”南方科技大学生物系王培毅教授介绍,传统的X-射线晶体学技术必须使用晶体,而蛋白质结晶的过程非常困难,且人为操作已使得样品不是原始状态;核磁共振又只适合解析非常小的蛋白。冷冻电镜技术则很好地解决了这两个难点。
 
  “不仅如此,冷冻电镜技术把结构生物学从‘静态’变成了‘动态’,把‘结构’和‘功能’真正对应起来,这也是该技术获奖的根本原因之一。”北京大学医学部医药卫生分析中心电镜室主任、中国电镜学会低温电镜专业委员会主任尹长城教授介绍,冷冻电镜技术可以将同一分子的不同结构(构象)分开,并同时将不同构象的分子解析到原子分辨率。
 
  “同时,结合功能信息,确定不同构象在生物大分子或复合体行使功能过程中的时间顺序,人们就可揭示生物大分子或复合体执行功能的结构变化,从根本上阐明生物大分子的工作机制。”尹长城举例说,我国科学家施一公就是应用冷冻电镜技术,揭示了剪接体执行功能的结构变化,阐明了剪接体的工作机制。
 
  缩短药物研发周期
 
  冷冻电镜在制药、防病治病方面更是备受瞩目的得力武器。“冷冻电镜成功观测到寨卡病毒的结构,这是传统电子显微镜无法做到的。”中国科学院生物物理研究所章新政研究组致力于发展冷冻电镜技术,并以此研究生物大分子以及病毒的高分辨率三维结构和功能。
 
  章新政以冠状病毒入侵机制的研究举例:重症急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)都是由其对应的冠状病毒引起的,测定这些病毒表面的糖蛋白,对于了解病毒如何入侵、如何与宿主细胞发生反应,以及寻找治疗方法,设计抗体、研发药物等至关重要。借助冷冻电镜,可以获得这些病毒糖蛋白极为丰富的图像,大大提高了研究效率。
 
  目前,国内冷冻电镜技术主要应用于单颗粒冷冻电镜技术解析生物大分子或复合物的结构。“我国对这一技术的应用水平处于世界领先水平。如施一公团队关于剪切体的研究结果,杨茂君研究团队在线粒体呼吸链超大复合物结构与功能的探索,高福团队在埃博拉病毒研究方面的突破等,都是典型代表。”王培毅说。
 
  华人科学家闪光
 
  “从技术发展的角度来看,我国学者在这一领域有里程碑式的贡献。”王培毅介绍,中国科学院院士郭可信自20世纪80年代中期就开始布局国内冷冻电镜技术发展;中科院院士隋森芳2006年率先在国内应用冷冻电镜。
 
  “华人科学家程亦凡将直接电子探测器(DDD)引入冷冻电镜,由于无需电子-光学信号转换,保持了原始信号的强度,克服了此次诺贝尔获奖者理查德·亨德森指出的技术上需要克服的两个关键问题,实现了冷冻电镜单颗粒技术结构解析到原子分辨率。而当时在程亦凡实验室的清华大学生命科学学院的李雪明,开发了新算法,消除了由于图像漂移导致的图像模糊,提高了电镜图像的分辨率。”尹长城介绍。
 
  王培毅介绍,目前冷冻电镜设备由美国赛默飞世尔科技公司(原FEI)生产,日本电子今年也推出了类似产品,国内目前还没有生产。国内已经安装投入使用的同类电镜约有8台,但由于高昂的购机费用和运营成本,全部集中在著名高校和中国科学院。
 
  章新政也指出,在技术操作的具体环节,如制样、处理、数据采集方法等,还需要更多培训甚至革新。另外,在抗体治疗和制药方面,研发机构要与临床及生产厂商多沟通交流,真正把研究数据应用起来也是关键问题。
 
  跨界合作有更多收获
 
  有评论认为,此次诺贝尔化学奖颁发给了物理学家,奖励他们帮助了生物学家。
 
  “评论恰如其分。”尹长城表示,现代生命科学已无明显学科界限,重大成果往往是学科交叉、科研协作的结果,要求研究者有宽广的、多学科的知识。
 
  “要建立合理的奖励机制来鼓励学科交叉、跨界合作。”尹长城直言,目前很多单位对合作发表的论文只认可第一署名,但研究的参与者都应得到承认和鼓励,这样才能促进合作。
 
  尹长城指出,大学生一进校就分专业,导致学生知识面狭窄,不了解其他学科的基本问题,也不会合作。“大学应实行通才教育,理科生前两年应该深入学习数学、物理、化学、计算机、生物、人文等基础知识,后两年学专业知识。”章新政也表示,对本科生的通识教育和跨学科交流非常必要,在进入硕士研究生之前首先要知道交叉学科在做什么。
 
  有着物理学教育背景的中国科学院微生物研究所研究员齐建勋则认为,学科划分是人为的,但科学问题有时不分彼此,不同学科背景的研究者要通力合作。除了积极自发交流之外,国家应引导建立共享基础研究的平台,生发不同行业的研究课题,促进合作和研发效率。